工藝驗證一般分為三個階段，第一階段工藝設計，第二階段商業規模生產工藝驗證，第三階段持續工藝確認。

 

　　由于第一階段為工藝表征階段，已在行業內達成的共識。故本次指導原則主要為第二階段和第三階段提供相關建議。

 

工藝驗證基本原則

 

　　工藝驗證基本原則包括全生命周期管理原則和質量風險管理原則。

 

　　全生命周期管理原則強調工藝驗證應覆蓋產品從工藝設計到商業規模生產再到持續工藝確認的整個生命周期，確保生產出符合標準的產品。

 

　　質量風險管理原則要求在工藝設計、驗證和持續確認過程中進行風險評估，識別關鍵要素，制定控制策略，降低風險。

 

工藝驗證的類型

 

　　工藝驗證的三種類型：首次工藝驗證、工藝再驗證和持續工藝確認。

 

　　首次工藝驗證是在工藝開發、設計完成后進行的，目的是證明商業規模生產下工藝設計的有效性和工藝控制策略的適用性。應當涵蓋產品所有規格，并涵蓋所有生產線，以證明生產工藝在每條生產線上的可行性和穩健性。

 

　　工藝再驗證包括“改變”性再驗證和“定期”再驗證，旨在證實已經驗證過的工藝其“驗證狀態”沒有發生漂移。這通常在發生影響產品質量的變更后進行，或定期進行以確保工藝和產品質量始終處于受控狀態。

 

　　持續工藝確認是在產品生命周期中通過對商業規模生產的關鍵工藝參數及產品質量進行監控和趨勢分析，持續確認生產工藝和產品質量始終處于受控的狀態。這包括產品質量與工藝的監控與趨勢分析、產品質量一致性與工藝能力的分析與評估等。強調工藝驗證的持續狀態，非回顧性驗證或年度質量回顧，而是持續的監控和確認。

 

工藝驗證的方法

 

　　工藝驗證的三種方法：傳統工藝驗證方法、連續工藝確證和混合方法。

 

　　傳統工藝驗證方法包括前驗證和同步驗證。前驗證是首選方法，適用于新產品、新處方、新工藝或新設備，在商業規模生產前進行，通常至少需要連續三批成功的工藝驗證。同步驗證在極個別情況下使用，如藥物短缺或市場需求極小。

 

　　連續工藝確證通過“工藝分析技術系統（PAT）”等技術，連續獲得質量屬性和工藝數據，確證工藝的可行性和穩健性，適用于工藝驗證生命周期的任何階段，并可替代傳統工藝驗證方法。

 

　　混合方法結合了傳統工藝驗證和連續工藝確證，適用于具有豐富產品與生產工藝知識的情況。這種方法可以根據不同的生產工序選擇使用傳統或連續工藝確證，驗證計劃中應明確說明采用何種方法。

 

商業規模生產工藝驗證的實施步驟

 

　　商業規模生產工藝驗證的實施步驟，包括驗證前的準備、驗證方案的制定、驗證活動的執行以及驗證報告的撰寫。

 

　　① 在實施商業規模生產工藝驗證前，需要完成工藝設計、技術轉移、關鍵物料供應商批準、廠房設施設備確認以及分析方法確認或驗證等準備工作。這些步驟確保了工藝在科學和技術上是可行的，并且所有的條件都符合GMP要求。

 

　　② 工藝驗證方案的制定是實施前的重要環節。方案應明確關鍵工藝參數（CPP）、關鍵質量屬性（CQA）和相關可接受標準。它還應包括生產工藝的描述、質量標準、檢驗方法、取樣計劃、記錄和評估結果的方法等內容，并需經過相關部門審核批準。

 

　　③ 工藝驗證的開展應嚴格遵循批準的方案，記錄應及時、準確、清晰。任何偏差都需要評估其對產品質量的影響，并采取相應的糾正措施。如果發生重大偏差，可能需要重新進行工藝驗證。

 

　　④ 工藝驗證報告應在驗證活動結束后及時撰寫，匯總分析數據和結果，并使用統計學工具進行分析，以判斷是否符合方案要求，并明確工藝是否受控。報告中還應包括對偏差的評估和調查，以及對變更驗證方案的分析。

 

　　⑤ 持續工藝確認的實施是工藝驗證的延續，通過持續監控和趨勢分析來確認生產工藝和產品質量的穩定性。持續工藝確認計劃和報告是此階段的關鍵文檔，它們記錄了監控活動的詳細信息和結果，確保工藝在整個生命周期中保持驗證狀態。

 

特殊情況的技術考慮

 

　　多規格產品工藝驗證

 

　　在采用傳統工藝驗證方法時，可以基于風險評估，采用括號法或矩陣法減少部分規格的驗證批次。

 

　　選擇驗證規格和批次的理由應在工藝驗證總計劃和方案中概述，并考慮對所有規格進行補充性驗證。

 

　　括號法適用于單個工藝元素可變，其他條件固定的情況；矩陣法則適用于不同規格產品間有多于一種變化時的工藝驗證。

 

　　包裝工藝驗證

 

　　對于無產品依賴性的包裝工藝，可以通過生命周期的設備確認來確保包裝工藝驗證。

 

　　矩陣法驗證包裝工藝時，應考慮不同包裝、屬性和參數的組合，通過設備確認期間對不同屬性組合的確認，替代具體產品包裝工藝驗證。

 

　　多批原液混合生產制劑的驗證

 

　　在工藝設計中，如果存在多批原液混合生產一批制劑的情況，應確保每批次原液的質量符合要求、可追溯，工藝穩定可控。

 

　　工藝驗證中應重點考察混合均勻性，包括驗證批次批量的代表性、解凍和混合過程的參數控制、配制后的均勻性等。

 

　　原液凍融的驗證

 

　　原液凍融過程的研究和驗證應綜合考慮凍融容器的性能、凍融容器與原液的相容性、原液質量在凍融過程中的變化。

 

　　凍融袋的選型和性能驗證、凍融袋材質與原液的相容性研究以及凍融工藝的驗證是關鍵點。

 

　　設備分組的工藝驗證

 

　　在中成藥提取、生物制品細胞培養等多條生產線上，使用相同的設備和工藝時，可以使用設備分組法進行工藝驗證。

 

　　此時，應評估對工藝知識的理解程度、關鍵工藝參數的數量及影響，以及工藝參數的控制能力等來確定每個設備組中每臺設備開展工藝驗證的批次數。

 

工藝驗證現場檢查要點

 

　　工藝驗證現場檢查要點主要集中在確保產品生產過程能夠穩定、可控地生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

 

　　① 驗證計劃和風險評估

 

　　檢查是否進行了工藝驗證前的風險評估，驗證計劃是否完整，包括驗證范圍、目標、設計和計劃的合理性，以及是否基于風險評估結果制定工藝驗證計劃。

 

　　② 工藝驗證前提條件的確認

 

　　對照驗證總計劃，檢查設備、設施、公用設施和系統是否已經確認，分析方法是否已進行驗證或確認并符合要求，以及關鍵原輔料、包裝材料的生產商是否已批準確認。

 

　　③ 工藝驗證的實施

 

　　檢查工藝驗證方案的內容是否完整合理，驗證方法、批次是否與風險評估結果一致。同時，檢查工藝過程及工藝參數與工藝驗證報告相關要求的一致性，以及批生產記錄中工藝步驟和參數執行的一致性。

 

　　④ 偏差與糾正情況

 

　　關注工藝驗證中偏差與糾正情況，重大偏差應有補充性驗證方案，并重新進行驗證。所有偏差處理應經過審核、批準。

 

　　⑤ 數據可靠性

 

　　查看相關設備、儀器的電子數據，關注驗證過程中生產、檢驗數據的可靠性。

 

　　⑥ 注冊核查與持續工藝確認

 

　　對照工藝開發報告，檢查工藝驗證方案、驗證報告中的關鍵工藝參數（CPP）、關鍵質量屬性（CQA）和相關可接受標準與研發數據或工藝知識是否相符。同時，關注商業規模生產過程中持續工藝確認的范圍和頻次。

 

　　⑦ 變更控制

 

　　檢查產品原輔料、包裝材料、生產工藝、生產設備、生產場地等變更的工藝再驗證情況，是否符合預定的驗證計劃。

 

　　⑧ 文件保存

 

　　驗證文件（方案、報告、記錄等）是否保存完整，是否按規定保存期限進行保存。