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相關(guān)驗(yàn)證及日常管理
前言
濕熱滅菌是滅菌方法中比較常見和通用的一種滅菌方法，其中常用的濕熱滅菌設(shè)備就是脈動(dòng)真空滅菌器。
脈動(dòng)真空滅菌器其滅菌原理是通過真空泵借助水的流動(dòng)抽出滅菌柜室內(nèi)冷空氣，使其處于負(fù)壓狀態(tài)，然后輸入飽和純蒸氣，如此反復(fù)，在高溫和高壓力的作用下使微生物蛋白質(zhì)變性凝固而滅活達(dá)到滅菌要求。滅菌后，抽真空使滅菌物品迅速干燥。具有方便、省時(shí)、省力、總滅菌時(shí)間短、滅菌徹底可靠、物品干燥等特點(diǎn)。
濕熱滅菌柜相關(guān)法規(guī)
1、 無菌藥品附錄第六十三條
任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。
2、 無菌藥品附錄第六十四條
應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次） 。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。
3、 無菌藥品附錄第六十五條
應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。
4、 無菌藥品附錄第六十七條
應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗(yàn)確認(rèn)其質(zhì)量。使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。
《中國藥典（20 版）》第四部 1421：滅菌法
滅菌工藝的驗(yàn)證是無菌保證的必要條件。滅菌工藝經(jīng)驗(yàn)證后，方可交付正式使用。驗(yàn)證內(nèi)容包括：
(1)撰寫驗(yàn)證方案及制定評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。
(2)確認(rèn)設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型。
(3)確認(rèn)滅菌設(shè) 備資料齊全、安裝正確，并能正常運(yùn)行。
(4)確認(rèn)滅菌設(shè)備、 關(guān)鍵控制和記錄系統(tǒng)能在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)正常運(yùn)行。
(5)采 用被滅菌物品或模擬物品按預(yù)定滅菌程序進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，確 認(rèn)各關(guān)鍵工藝參數(shù)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，確定經(jīng)滅菌物品的無菌保證水平符合規(guī)定。
(6)匯總并完善各種文件和記錄，撰寫驗(yàn)證報(bào)告。滅菌工藝的日常監(jiān)控:
同時(shí)應(yīng)持續(xù)評(píng)估滅菌工藝的有效性及被滅菌物品的安全性和穩(wěn)定性，并建立相應(yīng)的變更和偏差控制程序，確保滅菌工藝持續(xù)處于受控狀態(tài)。滅菌工藝應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。當(dāng)滅菌設(shè)備或程序發(fā)生變更(包括滅菌物品裝載方式和數(shù)量的改變）時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。
濕熱滅菌（過度滅菌法）
對耐熱性良好的物品，一般使用過度殺滅法（the overkill method）。使用過度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到一定程度的無菌保證，而不管裝載物的實(shí)際負(fù)載生物的數(shù)量多少和耐熱性如何。
濕熱滅菌（殘存概率法）
不耐熱產(chǎn)品/物品的滅菌使用過度殺滅法可能導(dǎo)致產(chǎn)品不可接受的降解。因此滅菌程序的確認(rèn)就需研究產(chǎn)品的微生物數(shù)量和耐熱性。一旦確定了微生物初始數(shù)量和耐熱性，就可以設(shè)計(jì)出一個(gè)能達(dá)到P N S U為10-6的滅菌程序。
濕熱滅菌柜驗(yàn)證
濕熱滅菌驗(yàn)證的目的：就是通過一系列驗(yàn)證試驗(yàn)提供足夠的數(shù)據(jù)和文件依據(jù)，從而找到有效合理的滅菌參數(shù)， 并把已經(jīng)驗(yàn)證過的滅菌設(shè)備和滅菌工藝參數(shù)應(yīng)用到藥品生產(chǎn)的除菌過程中去，以證明用于藥品生產(chǎn)過程中 的每一臺(tái)蒸汽滅菌設(shè)備都能起到滅菌的效果，并且對不同滅菌物品的滅菌過程和滅菌效果具有可靠性和重現(xiàn)性。
3Q（安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)）
安裝確認(rèn)(IQ)是對供應(yīng)商所供技術(shù)資料的核查， 對設(shè)備、備品備件的檢查驗(yàn)收以及設(shè)備的安裝檢查，以確證其是否符合GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動(dòng)。
運(yùn)行確認(rèn)(OQ)試驗(yàn)系指通過按草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進(jìn)行單機(jī)或系統(tǒng)的運(yùn)行試驗(yàn)，俗稱試車。運(yùn)行確認(rèn)是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動(dòng)。
性能確認(rèn)（PQ）
一、真空泄漏檢測
啟動(dòng)檢漏程序，設(shè)備開始抽真空，當(dāng)內(nèi)室壓力達(dá)到限定值，平衡5分鐘，開始保壓計(jì)時(shí)，到設(shè)置的時(shí)間后（900s），如果保壓正常，打印機(jī)會(huì)自動(dòng)打印“保壓結(jié)果正常”，如果有漏氣現(xiàn)象，泄漏限度超過設(shè)定值，則程序會(huì)中斷，出現(xiàn)報(bào)警，并打印“保壓結(jié)果失敗”。
二、BD測試
通過BD測試包確認(rèn)滅菌腔體內(nèi)去除冷空氣能力。
注意事項(xiàng)：1、 確認(rèn)BD包在有效期內(nèi)并且性狀良好未受潮變形。2、開啟程序前可先排除管道內(nèi)的冷凝水，以防止?jié)癜?/font>
三、空載熱分布和負(fù)載熱穿透
（1）有線溫度驗(yàn)證系統(tǒng)
（2）空載熱分布要求：
滅菌時(shí)段內(nèi)，平均溫度應(yīng)≥121.0℃；最熱點(diǎn)和最冷點(diǎn)溫度之差≤2.0℃。
（3）負(fù)載熱穿透
要求：F0值＞12
布置溫度探頭和指示劑時(shí)盡可能在較為難滅菌的物品內(nèi)部布點(diǎn)，如：硅膠軟管內(nèi)部，過濾器內(nèi)部，工具盒內(nèi)部等）。一般來說，生物指示劑應(yīng)該貼近溫度探頭放置，以便來評(píng)估生物熱致死率與基于熱輸入而預(yù)測得出的熱致死率之間的關(guān)系。當(dāng)確定了難滅菌的物品后，就必須特別注意這些難滅菌物品（過濾器、填充材料、泵等）的滅菌情況。此外，還必須特別注意緊緊包裹的地方、厚厚打 包的物品、考慮安全而系得很緊的材料、非常長的管子等等。
生物指示劑以及溫度探頭的位置應(yīng)該被記錄在驗(yàn)證記錄中。根據(jù)驗(yàn)證中的裝載形式，用來指導(dǎo)并應(yīng)該記錄后續(xù)生產(chǎn)的所有批次的裝載情況。
濕熱滅菌柜驗(yàn)證-后期輸出
1、驗(yàn)證結(jié)果均符合要求后，會(huì)整理驗(yàn)證數(shù)據(jù)出具報(bào)告并審核批準(zhǔn)，確定最終的滅菌相關(guān)參數(shù)，裝載物品及數(shù)量；
2、將滅菌參數(shù)，裝載物品及數(shù)量輸出給車間，并配以裝載模式圖以供參考；
3、滅菌柜使用情況進(jìn)行一定的跟蹤，設(shè)備有無異常，滅菌裝載是否合理和方便使用。
濕熱滅菌柜日常控制
1、每批裝載滅菌物品都會(huì)被記錄，并有相應(yīng)的溫度記錄及溫度曲線；
2、每批滅菌物品放入滅菌指示帶，用以區(qū)分已滅菌物品和未滅菌物品，以防混淆；
3、每天滅菌前都會(huì)進(jìn)行保壓測試，確保滅菌柜密封性；
4、設(shè)備有三級(jí)密碼，防止操作員隨意更改相關(guān)參數(shù)；
5、設(shè)備異常或維修會(huì)進(jìn)行記錄，溫度控制探頭的維修或更換會(huì)對探頭進(jìn)行溫度確認(rèn)；
6、新增滅菌物品會(huì)進(jìn)行該物品裝載驗(yàn)證，驗(yàn)證合格后方能正常滅菌；
7、滅菌柜每年進(jìn)行周期性確認(rèn)。
參考文獻(xiàn)
1.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年修訂版
2.《中國藥典》（2020版）
3.PDA Technical Report NO.1 2007
4.《藥品GMP指南.無菌藥品》2010版
5.BS EN 285:2015
